Enter your keyword

COLISTIN: Hướng dẫn dành cho người lớn và bệnh nhi ở Nam Phi, 2016

COLISTIN: Hướng dẫn dành cho người lớn và bệnh nhi ở Nam Phi, 2016
5 điểm, trong 1 đánh giá

Tóm tắt

Tài liệu này được tạo ra để hướng dẫn cho việc kê đơn colistin ở Nam Phi. Kháng kháng sinh đang đe dọa việc ngăn ngừa có hiệu quả và điều trị một loạt các bệnh nhiễm trùng, đặc biệt là những bệnh được gây ra bởi vi khuẩn gram âm đa kháng thuốc (MDR). Colistin thường được sử dụng như một liệu pháp cứu hộ hoặc điều trị cuối cùng cho việc nhiễm trùng Gram âm MDR. Phác đồ liều lượng nên được tối ưu hóa để điều trị và ngăn chặn sự xuất hiện của kháng kháng sinh  mà vẫn  giảm thiểu độc tính. Tài liệu này cung cấp các khuyến nghị dựa trên bằng chứng về liều cho người lớn và trẻ em, liều trong suy thận và việc sử dụng liệu pháp phối hợp để tăng tác dụng, cũng như hướng dẫn về pha và sử dụng colistin. Hướng dẫn này đặc  biệt dành cho các nhân viên y tế  những người thường xuyên chăm sóc  điều trị các bệnh nhân nhiễm trùng Gram âm MDR, đặc biệt là trong môi trường chăm sóc đặc biệt.

Giới thiệu:

Theo tổ chức y tế thế giới (WHO), kháng kháng sinh đang đe dọa hiệu quả phòng ngừa và điều trị một loạt các bệnh nhiễm trùng đang tăng. Kháng kháng sinh là một mối đe dọa toàn cầu với cơ chế mới của sự đề kháng đang nổi lên nhanh chóng. Ngoài ra, bệnh nhiễm khuẩn thường được gây ra bởi vi khuẩn có sức đề kháng cao (chẳng hạn như nhiễm tụ cầu vàng kháng methicillin MRSA) hoặc do vi khuẩn Gram âm MDR (như là Acinetobacter baumannii). Kháng kháng sinh Carbapenem (trong các sinh vật như Klebsiella pneumoniae, Enterobacter spp.) đang nổi lên ở Nam Phi và sức đề kháng cao hiện đang được tìm thấy trong Trực khuẩn mủ xanh (Pseudomonas aeruginosa) và vi khuẩn Acinetobacter baumannii.Từ năm 2007 đến năm 2011 đã ghi nhận  suy giảm sự nhạy cảm với các kháng sinh Carbapenem từ 35% xuống còn 17% đối với vi khuẩn A. baumannii. Việc sử dụng không phù hợp thuốc kháng sinh trong các đơn vị chăm sóc đặc biệt (ICUs) đang phổ biến và góp phần tạo ra hậu quả xấu.

Kể từ khi Cục quản lý thực phẩm và dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) chấp thuận tigercycline thì chưa có thêm chấp thuận mới nào về thuốc kháng khuẩn mới chống lại bệnh nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm. Nhiều vi khuẩn Gram âm đã kháng thuốc, vì vậy nó chỉ nhạy cảm với colistin.

Colistin là một kháng sinh cũ, được phát hiện vào cuối những năm 1940 và được giới thiệu năm 1959, được tạo ra bởi Bacillus polymyxa var. colistinus. Tuy nhiên, sau khi được quan tâm về các báo cáo độc tính trên thận , thuốc được rút khỏi thị trường trong thập niên 1970. Hiện nay còn không đủ dữ liệu về dược động học và dược lực học trên colistin làm cho nó khó sử dụng một cách an toàn và hiệu quả trong chăm sóc bệnh nhân. Hiện nay, colistin thường chỉ cung cấp các lựa chọn điều trị kháng khuẩn hữu hiệu để kiềm chế các bệnh nhiễm trùng. Dường như có sự thiếu đồng thuận liên quan đến việc sử dụng và liều lượng của colistin trên toàn cầu và ở Nam Phi không có công nhận chính thức hay hướng dẫn để làm theo. Sự bất đồng tồn tại về liều và sự giải thích các đơn vị liều khác nhau  không được tiêu chuẩn hóa giữa các nhà sản xuất. Colymycine chứa colistimethate sodium (CMS) được sử dụng ở Nam Phi và có sẵn trong lọ được đo bằng đơn vị quốc tế. Colymycine(colistin/CMS) không được đăng ký ở Nam Phi nhưng có thể đạt được thông qua Đạo luật về thuốc và các chất liên quan, thông qua phương thức áp dụng mục 21 của Hội đồng Kiểm soát Thuốc (MCC).Hướng dẫn này sẽ cung cấp cho những người chăm sóc sức khỏe của Nam Phi một cách tiếp cận tiêu chuẩn để sử dụng colistin cũng như colistimethate sodium (CMS) hợp lý và có hiệu quả và để xóa nhầm lẫn và thắc mắc về thuốc này.Do đó, mục đích của tài liệu là cung cấp hướng dẫn rõ ràng và một cách tiếp cận chuẩn các thuộc tính, liều, pha thuốc colistin (CMS) để sử dụng trong cả người lớn và bệnh nhi.

Tổng quan về colistin:

1.Tính chất và cơ chế hoạt động

Colistin (CMS) là một sản phẩm lên men bao gồm cả polymyxin E1 và E2, và vừa là một polypeptide cyclic và cation tại pH sinh lý. CMS là tiền thuốc không hoạt động, bị thủy phân thành colistin, hoạt động như một chất làm mất cation và phá hủy các màng  bào chất của vi khuẩn gây rò rỉ các chất trong tế bào dẫn đến tế bào chết. Colistin có khả năng kiên kết ái lực cao vớinlipopolysaccharides (LPS) tế bào.Sự tương tác tĩnh điện giữa các phân tử gây ra dịch chuyển cạnh tranh của các cation hóa trị hai (Ca2 + và Mg2+) từ các nhóm phosphat, gây ra một sự gián đoạn của màng tế bào. Kết quả cuối cùng là sự gia tăng tính thấm của tế bào vi khuẩn, rò rỉ các dưỡng chất của tế bào và tế bào chết.

2.Hoạt tính kháng khuẩn

Colistin (CMS) được sử dụng chủ yếu cho hoạt động chống lại vi khuẩn gram âm MDR của Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii và Stenotrophomonas maltophilia; nó không bao gồm các loài Neisseria, Proteus, Serratia, Providencia, Brucella  Edwardsiella species, Pseudomonas mallei và Burkholderia cepacia. Colistin (CMS) không khống chế bất kỳ vi khuẩn Gram dương hay vi khuẩn kị khí nào.

3.Dược động học/Dược lực học

  • Nguyên lý dược động học

Trong các đối tượng bình thường, CMS có thời gian bán thải 1-2 giờ và Colistin 14-19 giờ. Khoảng 20% hoặc ít hơn một liều CMS được chuyển đổi trong cơ thể để tạo colistin hoạt động. Các phần của CMS mà không chuyển hóa sang colistin hoạt động được đào thải  bởi bài tiết ở thận. Sự giải phóng CMS ở thận liên quan đến độ thanh thải creatinine, nghĩa là sự bài tiết bị giảm ở thận suy yếu. Hệ số thanh thải colistin không liên quan đến độ thanh thải creatinine, nhưng urê huyết tương và các đường thải trừ ngoài thận là chưa được làm sáng tỏ hoàn toàn. Cả CMS và Colistin đều không gắn với protein huyết tương

Thể tích phân bố CMS  bị ảnh hưởng bởi trọng lượng cơ thể; trái ngược với CMS, thể tích phân bố của colistin không phụ thuộc vào trọng lượng cơ thể, nhưng đã được chứng minh là giảm ở những bệnh nhân có sốt.

Bởi vì thông số dược động học (PK) của colistin có thể không được tính mà không ước tính phần CMS chuyển đổi sang colistin, rất khó để đánh giá các thông số PK thay đổi ở những bệnh nhân nặng.

Ở những bệnh nhân suy giảm chức năng thận, một phần lớn của liều CMS được chuyển thành colistin, điều này giải thích sự sụt giảm thanh thải dạng colistin với giảm độ thanh thải creatinine và mối quan hệ của CMS với độ thanh thải creatinin. Sau liều đầu tiên, nồng độ colistin sẽ thấp và biến đổi vì CMS được đào thải trước khi chuyển đổi sang thuốc hoạt động. Colistin không bài tiết qua thận mà nhưng nồng độ colistin tăng lên ở bệnh nhân suy thận, có thể vì giảm sự đào thải CMS, dẫn đến tỷ lệ CMS được thủy phân tạo  colistin tăng

Ở những bệnh nhân nặng, colistin đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương bảy tiếng đồng hồ sau khi dùng  CMS. Một số ít các nghiên cứu về CMS và colistin ở những bệnh nhân đang điều trị thay thế thận lộ rằng lọc máu tĩnh mạch liên tục sẽ đào thải hoàn toàn CMS và colistin; và ở những bệnh nhân chạy thận nhân tạo gián đoạn, cả CMS và colistin trải qua sự thanh thải hiệu quả.

Bởi vì CMS là một tiền  thuốc mà có thể dễ dàng chuyển đổi sang các chất hoạt động trong quá trình bảo quản, các thí nghiệm về sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC) hoặc ghi sắc ký lỏng ghép khối phổ (LCMS) là bắt buộc đối với nghiên cứu dược động học.

  • Nguyên lý dược lực học

Sự tiêu diệt vi khuẩn phụ thuộc nồng độ Colistin ở nồng độ gần bằng hoặc cao hơn nồng độ ức chế tối thiểu (MIC) của các vi khuẩn gây bệnh. Liều thường xuyên duy trù là rất quan trọng vì sự tái phát triển đáng kể đã được chứng minh là xảy ra ở vòng 24 giờ, thậm chí ở nồng độ lên đến 64 lần so với MIC. Khả năng thấp hơn xuất hiện kháng thuốc đã được chứng minh với phác đồ liều mỗi 8 giờ. Điều này chứng minh dấu hiệu của liệu pháp kết hợp điều trị các bệnh nhiễm khuẩn hiệu quả. Tỉ lệ AUC:MIC (tức là tỷ lệ diện tích dưới đường cong của đường biểu diễn sự biến thiên nồng đồ thuốc trong máu theo thời gian  với nồng độ ức chế tối thiểu) của       thuốc toàn phần và tự do Colistin dự đoán tính kháng khuẩn vượt trội  so với Cmax:MIC (Cmax là nồng độ thuốc tối đa trong  huyết thanh) chống lại P. aeruginosa.

Colistin chỉ hiển thị một hiệu ứng hậu kháng sinh khiêm tốn (PAE) ở liều lượng rất cao, thường không đạt được trong thực hành lâm sàng.

Colistin được phân phối rộng rãi đến các mô cơ thể, chẳng hạn như thận, gan, tim và phổi; colistin không thâm nhập vào dịch não tủy, dịch màng phổi, hoạt dịch, hoặc dịch màng ngoài tim. thời gian bán thải của colistin ở trẻ (bao gồm cả trẻ sinh non), trẻ em và thanh thiếu niên là 2-3 giờ. Colistin chủ yếu được loại bỏ thông qua lọc cầu thận và bài tiết nước tiểu của thận.

4.Tác dụng phụ

Bài tiết thuốc xảy ra chủ yếu qua thận và thận cũng chịu ảnh hưởng xấu phổ biến nhất. Viêm hoại tử ống thận sẽ thể hiện thông qua việc tăng mức độ urê và creatinin, dẫn đến nhiễm độc thận. Báo cáo ban đầu cho thấy tỷ lệ độc tính trên thận gần 50%. Nhiều báo cáo gần đây cho thấy tỷ lệ thấp hơn nhiều trong khu vực 10-30%.Một nghiên cứu đoàn lớn 2000-2007 cho thấy tỷ lệ mắc thấp 10%. Lý do cho tỷ lệ thấp hơn có thể là do việc sử dụng của các chế phẩm tinh khiết hơn, giám sát ICU tốt hơn và tránh sử dụng các thuốc độc thận khác (ví dụ như aminoglycosides và vancomycin). Yếu tố nguy cơ cho thận bao gồm tuổi già, suy thận từ trước, nồng độ albumin thấp và sử dụng thuốc chống viêm. Colistin liên quan đến thận phụ thuộc vào liều lượng và thể đảo ngược.Các biện pháp sử dụng để ngăn chặn hoặc hạn chế độc tính trên thận bao gồm giám sát chặt chẽ chức năng thận với điều chỉnh liều khi cần thiết, hydrat hóa thích hợp và hạn chế dùng đồng thời các thuốc độc thận khác.

Tính độc thần kinh ít gặp hơn. Các triệu chứng bao gồm yếu cơ, chóng mặt, rối loạn thị giác, lú lẫn, ảo giác, mất điều hòa, co giật và phong tỏa thần kinh cơ. Hiệu quả lâm sàng thường gặp nhất là cảm giác khác thường (27%). Colistin tương tác với tế bào thần kinh vì hàm lượng lipid cao của chúng. Bao gồm sự giảm oxy huyết và giãn cơ, tăng mạnh nếu dùng cùng thuốc giảm đau hoặc thuốc an thần và khi chức năng thận bị suy giảm. Trong những năm 1970, báo cáo của tính độc thần kinh là khoảng 7%, nhưng các nghiên cứu hồi cứu gần đây đã không tìm thấy bằng chứng về tác dụng phụ thần kinh liên quan đến colistin. Triệu chứng nhẹ, liều lượng phụ thuộc và giải quyết với ngưng thuốc.

Liều lượng của colistin (CMS)

1.Liều tiêm của colistin (CMS)

Colistin (CMS) hiện đang được sử dụng như ‘liệu pháp cứu hộ’ hoặc như là một lựa chọn điều trị cuối cùng cho nhiễm trùng vi khuẩn Gram âm MDR. Phác đồ liều cần được tối ưu hóa để tiêu diệt các vi khuẩn và ngăn chặn sự xuất hiện của sự đề kháng và độc tính.

Sự gia tăng liều hàng ngày từ 2 triệu đơn vị (MU) đến 9 MU cải thiện tỷ lệ chữa bệnh lâm sàng từ 51% đến 70%. Bằng cách sử dụng một chế độ liều của 9 MU như một liều tấn công, tiếp theo là 4,5 MU – liều duy trì, một kết quả tỷ lệ chữa khỏi lâm sàng của 82% đã đạt được.

Phác đồ liều 2-3 MU mỗi 8 giờ cho thấy nồng độ tối đa trung bình trạng thái ổn định (Cmax) 2,21 và 2,93 μg/ml tương ứng. Điều này có thể chỉ ra rằng colistin (CMS) liều dùng có thể không đầy đủ cho bệnh nhiễm trùng do các mầm bệnh với một đỉnh nhạy cảm đạt 2μg/ml, và có thể dẫn đến sự xuất hiện các chủng kháng thuốc.

Tác dụng hiệp đồng đã được nhìn thấy khi Colistin (CMS) được sử dụng kết hợp với carbapenems trong 77% các chủng A. baumannii. Sự gia tăng tác dụng diệt khuẩn đã được nhìn thấy với sự kết hợp colistin-carbapenem. Kết hợp kháng sinh trị liệu được sử dụng cho tối đa hoạt động kháng khuẩn và giảm nguy cơ đề kháng.

2.Liều tấn công

Trong nhiễm trùng đe dọa tính mạng, điều quan trọng là để đạt được nồng độ điều trị của colistin (CMS) nhanh chóng. Những bệnh nhân ốm nặng có rò rỉ mao mạch, làm tăng thể tích phân bố của thuốc lên 4-15 lần. Theo Landersdorfer & Nation (2015) CMS được chuyển thành colistin chậm. Thực tế này, kết hợp với thời gian bán thải dài colistin, có thể dẫn đến một khoảng thời gian từ 2-3 ngày để đạt được nồng độ điều trị thích hợp, trong sự vắng mặt của một liều tấn công. Vì vậy, nó là rất quan trọng để bắt đầu điều trị bằng colistin (CMS) với một liều tấn công của  MU-không phân biệt chức năng thận-để đạt được nồng độ điều trị nhanh hơn. Liều lượng cao không ảnh hưởng đến chức năng thận, chỉ có liều lượng duy trì sau này sẽ cần phải được điều chỉnh.

3.Hướng dẫn dùng thuốc dành cho người lớn

Liều dùng được khuyến cáo dựa trên trọng lượng cơ thể thực tế của bệnh nhân (ABW). Tuy nhiên, nếu bệnh nhân nặng > 20% của trọng lượng cơ thể lý tưởng (IBW), trọng lượng cơ thể điều chỉnh (AdjBW) nên được sử dụng. Nếu ABW < IBW, sử dụng ABW.

Điều chỉnh trọng lượng cơ thể, mà rơi giữa trọng lượng nạc cơ thể và tổng trọng lượng cơ thể, được tính như sau:

Adjusted body weight = LBW + 0.4(TBW – LBW)

Để tính toán trọng lượng nạc cơ thể (LBW) cho nam giới:

LBW (kg) = 50 + (0.906 x (chiều cao cm-152.4))

Để tính toán trọng lượng nạc cơ thể (LBW) cho một phụ nữ:

LBW (kg) = 45 + (0.906 x (chiều cao cm-152.4))

 

Bảng 1: Đề nghị liều dùng thuốc cho người lớn bệnh nặng

Chức năng thận bình thường Liều tấn công: 12 MUSau đó: 3 MU mỗi 8h

Hoặc 4,5 MU  mỗi 12h

Thận suy yếu
Clcr: 40-60 ml/p 2 MU mỗi 12h
Clcr: 10-40 ml/p 2 MU mỗi 24h
Clcr < 10 ml/p 1,5 MU mỗi 36h
Thay thế thận
 Chạy thận nhân tạo 2 MU sau chạy thận
–         CVVHD Bình thường

 

Bảng 2: Liều và thuật ngữ khoảng thời gian dùng thuốc

1vial= 1 MU= 80 mg CMS= 30 mg Colistin base

4.Hướng dẫn dùng thuốc cho trẻ em

Bảng 3: Liều đề nghị cho trẻ em

Đối tượng Liều dùng Colistin base CMS
Sơ sinh 50.000-75.000 UI/kg/ngày chia 3 lần/ngày
Trẻ em và thanh thiếu niên 75.000-150.000 UI/kg/ngày chia 3 lần/ngày
CMS khí dung < 40 kg: 500.000 UI mỗi 12h
> 40 : 1000.000 UI mỗi 12h

 

5.Pha và hướng dẫn sử dụng

Bảng 4: Thông tin pha chế Colistin

Liều Thể tích đạt được Dung dịch pha loãng Thời gian truyền
12 MU Liều tấn công 100 ml NaCl 0,9% 60p
3 MU mỗi 8h 50-100 ml NaCl 0,9% 15-30p
4,5 MU mỗi 12h 50-100 ml NaCl 0,9% 15-30p

 

Colymycine (Colistin/CMS) chứa 1 MU mỗi lọ. Mỗi lọ nên được pha với 5 ml natri clorid 0,9%. Hơn nữa pha loãng với một thể tích  50 ml cho liều duy trì và 100 ml cho liều tấn công.

Liều tấn công của 12 MU nên được truyền hơn 60 phút.

Các liều duy trì có thể được truyền hơn 15-30 phút.

6.Pha colistin (CMS) để sử dụng trong trẻ sơ sinh

Đối với một lọ 80mg (1 MU), dùng 5 ml natri clorid 0,9% (nước muối bình thường) để tạo ra một nồng độ 100 000 IU/ml. Liều nên được truyền hơn 30 phút.

Pha colistin (CMS) để sử dụng trong trẻ em

Đối với một lọ 80mg (1 MU), dùng2 ml nước vô trùng dành cho tiêm để mang lại nồng độ 500 000 IU/ml. Tiếp tục pha loãng thành 10 ml với nước muối bình thường (100 000 IU/ml) và truyền hơn 10 phút, hoặc được pha loãng thêm 50 ml bằng nước muối bình thường (20 000 IU/ml) và truyền hơn 30 phút.

7.Suy thận và điều trị thay thế thận

Khi bệnh nhân bị suy thận khi cần tiến hành điều chỉnh liều.Trong thời gian ở suy thận, CMS giảm tỷ lệ đào thải và nhiều CMS được chuyển đổi sang colistin.Nồng độ CMS cao hơn nhiều so với nồng độ của colistin được hình thành. Trong thẩm tách, một số lượng lớn của CMS được đào thải trước khi chuyển đổi để colistin. Colistin cũng bị tăng tái hấp thu ở ống thận, nhưng thẩm tách không mang chức năng này và nó khuếch tánmột cách thụ động vào thẩm tách. Những yếu tố này ngụ ý rằng lựa chọn liều lượng cẩn thận nên được thực hiện cho những bệnh nhân này. Tham khảo bảng 1 để biết liều lượng khuyến cáo ở bệnh nhân suy thận

8.Hít Colistin

Sử dụng kháng sinh qua đường hô hấp được sử dụng rộng rãi cho những bệnh nhân bị xơ nang và giãn phế quản. Colistin (CMS) là thuốc được ưu tiên lựa chọn cho dạng khí dung. Mặc dù có thiếu số liệu về hiệu quả và độ an toàn của hít colistin từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát, colistin (CMS) có thể được sử dụng như một liệu pháp bổ trợ để điều trị bằng kháng sinh tiêm tĩnh mạch ở bệnh nhân viêm phổi nghiêm trọng trong thở máy (VAP) do vi khuẩn gram âm MDR nhạy cảm với colistin (CMS).

  • Pha và sử dụng

Thêm số lượng yêu cầu của colistin (CMS) vào 4 ml natri clorid 0,9% (nước muối bình thường) hoặc nước cất pha tiêm. Dung dịch nên được phun ra với tốc độ lưu thông khí  8l/phút thông qua một mặt nạ.

  • Tác dụng phụ của colistin hít

Các tác dụng phụ bao gồm co thắt phế quản (do giải phóng histamin), ho và cảm giác tức ngực và khó thở (do phong tỏa thần kinh cơ).

Để ngăn ngừa co thắt phế quản và ho, điều trị bệnh nhân với một kích thích β2 trước khi hít colistin. Colistin hít được dung nạp tốt, chứng minh bởi thực tế là chỉ có những thay đổi rất nhỏ trong FEV1 trước và sau khi hít phải. Có tối thiểu độc tính thận và/hoặc độc tính thần kinh với cách sử dụng này. Là biện pháp kiểm soát nhiễm khuẩn tốt được khuyến khích để ngăn chặn sự lây lan của vi khuẩn MDR qua các thiết bị xông hít

Cách dùng colistin/danh sách kiểm tra liều:

Bảng 5: liều khí dung

<40kg 500.000 UI mỗi 12h
>40kg 1000.000 UI mỗi 12h
Nhiễm trùng phổi nặng/ tái phát 2000.000 mỗi 8h

 

 

1.Chỉ định

-Bệnh nhân có tiền sử, bị nghi ngờ hoặc xác nhận sinh vật gram âm đa kháng thuốc: Vui lòng kiểm tra sinh vật thích hợp bảng 6,7,8

Bảng 6

Pseudomonas aeruginosa
Klebsiella pneumonia
Acinetobacter baumannii
Carbapenem-resistant enterobacteriaceae

Bảng 7:

 

Liều trên bệnh nhân bình thường
Liều tấn công 12 MU
Liều duy trì 3 MU mỗi 8h
Hoặc 4,5 MU mỗi 12h

 

Bảng 8

Khi thận bị suy

Renal impairment:    
CrCl* 40-60 ml/min
2 million units, 12-hourly
CrCl* 10-40 ml/min
2 million units, 24-hourly
CrCl* <10 ml/min
1.5 million units, 36-hourly
Renal replacement therapy:
Haemodialysis
As per CrCl*, with an additional 2 million units after dialysis
CVVHD**
Dosing as for normal renal function

 

-Dùng mỗi lọ với 5ml natri clorid 0,9%, tiếp tục pha loãng đến 100ml cho liều tấn côngvà 50ml cho liều duy trì.

-Liều tấn công, truyền  trên 60 phút.

-Liều duy trì, truyền trên 15-30 phút.

-Phải kết hợp thêm (hoặc rifampicin hoặc một carbapenem) – không sử dụng một mình.

2.Ý kiến bổ sung

-Rất độc thận.

-Cần kết quả máu để áp dụng cho Phần 21 – Rất quan trọng!

-Bảo quản dưới 25 độ C (° C).

-Không thể được lưu trữ một lần hỗn hợp – do đó loại bỏ phần không sử dụng.

danh bạ thuốc
Chát với chúng tôi